Ghi chú ngắn gọn về cái chết của tế bào được lập trình
Cái chết tế bào được lập trình là một quá trình gây ra và ra lệnh trong đó tế bào tham gia tích cực vào việc mang lại cái chết của chính nó.
Sự chết tế bào được lập trình là một yếu tố quan trọng để duy trì sự điều hòa cân bằng nội môi của nhiều loại tế bào. Đối với mỗi tế bào có một thời gian để sống và một thời gian để chết. Mỗi ngày, hàng triệu bạch cầu được sản xuất và giải phóng từ tủy xương vào lưu thông. Các bạch cầu có thời gian bán hủy chỉ vài ngày. Sau vài ngày, bạch cầu chết vì tế bào chết được lập trình. Nếu bạch cầu không chết, sẽ có sự tích tụ bạch cầu trong máu, điều này có thể cản trở tính chất lỏng của máu.
Giải thưởng Nobel về Sinh lý học hoặc Y học 2002 đã được trao cho ba nhà khoa học, Sydney Brenner, Robert Horvitz và John Sulston vì những khám phá của họ liên quan đến quy định phát triển cơ quan di truyền và chết tế bào được lập trình '. Họ đã sử dụng tuyến trùng Caenorhabd viêm Elegans trộm làm mô hình và xác định các gen quan trọng điều chỉnh sự chết tế bào được lập trình. C. Elegans là một loài giun nhỏ trong suốt với thời gian thế hệ ngắn, giúp theo dõi sự phân chia tế bào ngay dưới kính hiển vi. Sự chết tế bào được lập trình hoặc apoptosis là một quá trình bảo tồn tiến hóa. Các động vật có xương sống đã tiến hóa toàn bộ họ gen giống như gen chết tế bào tuyến trùng.
Có hai lý do để các tế bào trải qua quá trình chết tế bào hoặc apoptosis được lập trình:
1. Sự chết tế bào được lập trình là cần thiết cho sự phát triển thích hợp của sinh vật.
tôi. Apoptosis gây ra sự tái hấp thu đuôi nòng nọc tại thời điểm biến thái của nó thành một con ếch.
ii. Sự chết của các tế bào dẫn đến việc loại bỏ các mô giữa các ngón tay và ngón chân của thai nhi.
iii. Sự bong tróc của nội mạc tử cung (lớp lót bên trong tử cung) khi bắt đầu kinh nguyệt xảy ra do apoptodis.
2. Sự chết tế bào được lập trình là cần thiết để loại bỏ tế bào chủ, có thể là mối đe dọa đối với vật chủ.
tôi. Các tế bào bị nhiễm virus nên được loại bỏ khỏi cơ thể. Tế bào lympho T tế bào lympho T (CTL) gây ra cái chết tận thế của các tế bào bị nhiễm virus thông qua enzyme granzyme.
ii. Sau một thời gian đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, các CTL nên được loại bỏ. Nếu không, CTL có thể gây hại cho máy chủ. Các CTL gây ra apoptosis trong số họ. Hơn nữa, một CTL có thể gây ra apoptosis trong chính nó.
Các tế bào trải qua quá trình chết tế bào được lập trình biểu hiện nhiều thay đổi về hình thái, được gọi là apoptosis.
Những thay đổi hình thái sau đây được quan sát thấy trong một tế bào trải qua cái chết apoptotic:
tôi. Giảm khối lượng tế bào.
ii. Sửa đổi trong tế bào học, dẫn đến chảy máu màng.
iii. Ngưng tụ chất nhiễm sắc và phân hủy DNA thành các mảnh nhỏ.
Tế bào apoptic làm rụng nhiều cơ quan apoptic gắn màng chứa các bào quan còn nguyên vẹn. Các cơ quan apoptotic được thực bào bởi đại thực bào. Trong cái chết tận thế, nội dung của tế bào nhuộm không được giải phóng ra bên ngoài (Nếu chúng được giải phóng ra bên ngoài, chúng sẽ ảnh hưởng đến các tế bào gần đó và gây ra phản ứng viêm). Nội dung của tế bào apoptic được giải phóng dưới dạng các cơ quan apoptic liên kết màng và các cơ quan apoptic bị thực bào bởi các đại thực bào.
Các tính năng của một tế bào chết do chấn thương (được gọi là hoại tử) khác với các tính năng của một tế bào chết do apoptosis. Các protease được giải phóng từ một tế bào hoại tử có thể làm hỏng các tế bào lân cận và các vật liệu được giải phóng từ tế bào hoại tử kích thích phản ứng viêm, dẫn đến sự mời gọi của các tế bào viêm đến vị trí của tế bào hoại tử. Trong khi đó, sự rò rỉ nội dung tế bào từ một tế bào apoptic được giảm thiểu để các tế bào lân cận không bị ảnh hưởng và các phản ứng viêm không được gây ra.
Các kích thích hoặc tín hiệu cho apoptosis có thể đến từ bên ngoài các tế bào (bên ngoài) hoặc từ bên trong các tế bào (nội tại hoặc ty thể).
tôi. Các tín hiệu bên ngoài gây ra apoptosis bằng (a) liên kết của cái chết bên ngoài gây ra các phối tử trên bề mặt tế bào và (b) do tác động của granzyme enzyme do tế bào T gây độc tế bào tiết ra. Granzyme gây ra cái chết tận thế của các tế bào bị nhiễm virus và tế bào tân sinh.
ii. Sau một sự căng thẳng đối với các tế bào (như tiếp xúc với bức xạ hoặc hóa chất hoặc nhiễm virus), các tín hiệu nội tại được bắt đầu. Nói chung, các tín hiệu nội tại bắt đầu quá trình apoptosis thông qua sự tham gia của ty thể.
Caspase:
Caspase là protease tế bào chất. Caspase khác với các protease khác ở chỗ các caspase có một cysteine thiết yếu trong các vị trí hoạt động của chúng. Ngoài ra, các caspase phân cắt các protein mục tiêu tại các dư lượng asparate cụ thể. Caspase có mặt trong tế bào chất ở dạng tiền chất không hoạt động được gọi là Procaspase. Procaspase được phân cắt để giải phóng các thác hoạt động. Các Procaspase trong tế bào chất được kích hoạt bởi nhiều tín hiệu nội bào và ngoại bào. Cho đến nay, hơn 10 thác nước của con người đã được xác định.
Trong quá trình apoptosis, DNA nhiễm sắc thể được phân cắt thành các đơn vị nucleosome nhỏ. Các enzyme tế bào chất caspase gây ra sự thoái hóa hạt nhân thông qua các cơ chế khác nhau.
tôi. Một enzyme, DNase hoạt hóa caspase (CAD) gây ra sự phân mảnh DNA thành các đơn vị nucleosome (như đã thấy trong các thử nghiệm thang DNA). Thông thường CAD tồn tại dưới dạng phức hợp không hoạt động với ICAD (chất ức chế CAD; yếu tố phân mảnh DNA 45). Caspase, bao gồm caspase-3, tách ICAD và giải phóng CAD, từ đó gây ra sự phân mảnh nhanh chóng của DNA hạt nhân.
ii. Enzyme poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) có liên quan đến việc sửa chữa DNA bị hỏng. Caspase- 3 cắt PARP và ngăn chặn các chức năng sửa chữa DNA của PARP.
iii. Caspase làm bất hoạt enzyme DNA hạt nhân topoisomerase II, rất cần thiết cho sự sao chép và sửa chữa DNA.
iv. Caspase phá vỡ các protein cấu trúc của ma trận hạt nhân và tế bào học và dẫn đến sự sụp đổ của hạt nhân và tế bào chất. Lamins là protein nội hạt duy trì hình dạng của hạt nhân và trung gian tương tác giữa chromatin và màng nhân. Caspase-6 làm suy giảm các lamins dẫn đến sự ngưng tụ chromatin và phân mảnh hạt nhân.
v. Caspase phá vỡ các protein cần thiết cho sự kết dính của tế bào, dẫn đến việc giải phóng các tế bào apoptic từ các tế bào lân cận.
vi. Một số phân tử tín hiệu, bộ điều chỉnh chu kỳ tế bào và các yếu tố phiên mã bị suy giảm bởi các tầng.
Các thác hoạt động theo tầng như thời trang, như kích hoạt tầng của các thành phần bổ sung trong quá trình kích hoạt bổ sung. Có một số cơ chế thông qua đó tầng caspase có thể được kích hoạt.
1. Cái chết gây ra phối tử liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào.
↓
Các caspase khởi tạo, chẳng hạn như caspase-8 hoặc caspase-10 được kích hoạt.
↓
Các caspase khởi tạo kích hoạt các caspase khác trong một tầng.
↓
Dòng thác này cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt các tầng thác, như caspase-3 và caspase-6. Các caspase effector này chịu trách nhiệm cho sự phân cắt của các protein tế bào quan trọng dẫn đến sự thay đổi hình thái trong các tế bào trải qua quá trình apoptosis.
2. Tế bào T độc tế bào tiết ra enzyme perforin và granzyme.
↓
Enzyme perforin đục lỗ nhỏ trên màng tế bào của tế bào đích (như tế bào bị nhiễm virus).
↓
Enzyme granzyme xâm nhập vào tế bào thông qua lỗ chân lông và kích hoạt các tầng 3, 7, 8 và 10. Các sự kiện tiếp theo dẫn đến thiệt hại hạt nhân của tế bào.
3. Ti thể cũng là cơ quan quản lý chính của thác caspase và apoptosis.
Cytochrom c được giải phóng từ ty thể liên kết với protein tế bào Apaf-1.
↓
Sự tương tác trên được ổn định bởi ATP và dẫn đến sự hình thành một cấu trúc giống như bánh xe gồm 7 phân tử mỗi Apaf-1, cytochrom c và ATP. Cấu trúc giống như bánh xe này được gọi là apoptosome cho phép tuyển dụng 7 phân tử Procaspase-9 vào khu phức hợp.
↓
Procapase-9 được kích hoạt thành caspase-9 (Cơ chế kích hoạt chính xác của Procaspase-9 thành caspase-9 không được biết đến).
Protein Bcl-2 và Apoptosis:
Gen Bcl-2 (lymphoma tế bào B-2) mã hóa các protein ức chế apoptosis. Ban đầu, gen Bcl-2 được phát hiện trong các tế bào B gây ung thư gọi là u lympho tế bào B. Gen Bcl-2 (trong u lympho tế bào B) là điểm dừng của sự chuyển vị nhiễm sắc thể. Gen Bcl-2 được chuyển vào một locus chuỗi nặng immunoglobulin dẫn đến sự kích hoạt phiên mã của gen Bcl-2.
Do đó, có quá nhiều sản xuất protein Bcl-2. Mức protein Bcl-2 tăng lên ức chế tín hiệu tế bào apoptotic bình thường và ngăn ngừa apoptosis (Người ta tin rằng hàm lượng protein Bcl-2 cao hơn trong tế bào B biến đổi giúp các tế bào biến đổi trở thành tế bào ung thư bằng cách ức chế tín hiệu apoptic).
Apoptosis thông qua con đường ty thể được kiểm soát bởi một họ protein liên quan đến oncoprotein Bcl-2 của con người. Hầu hết các protein Bcl-2 là các protein màng nguyên phân của các bào quan tế bào chất, như mạng lưới nội chất, lớp vỏ hạt nhân bên ngoài, màng plasma bên trong và ty thể.
Điều thú vị là các protein gia đình Bcl-2 rơi vào hai nhóm với các tác dụng sinh học trái ngược nhau. Một số protein thúc đẩy apoptosis (như Bad và Bax), trong khi một số khác (như Bcl-2 và BcIX L ) ức chế apoptosis. Kết quả của tín hiệu apoptic trong một tế bào có thể phụ thuộc vào sự cân bằng của protein Bcl-2 pro-apoptic và chống apoptic. Sự dư thừa của protein pro-apoptic có thể dẫn đến chết tế bào, trong khi sự dư thừa của protein chống apoptic có thể ngăn chặn sự chết của tế bào. Có ý kiến cho rằng các hành động ủng hộ tận thế của Bax và Bad bị ngăn chặn bởi Bcl-2 và BclX L.
Ty thể và Apoptosis:
Ty thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cái chết của tế bào được lập trình. Cơ chế mà qua đó protein Bax hoạt động trong apoptosis không được biết đến.
Có ý kiến cho rằng protein Bax hình thành lỗ chân lông ở màng ngoài ty thể
↓
Các cytochrom c ty lạp thể và yếu tố gây ra apoptosis (AIF) thoát qua các lỗ chân lông vào tế bào chất.
↓
Cytochrom c tạo thành apoptosome (với Apaf-1 và ATP) và kích hoạt caspase-9.
Bcl-2 và BcIXl được cho là ngăn chặn sự hình thành lỗ chân lông của Bat và Bax trên màng ty thể.
Receptors Death và Apoptosis:
Các thụ thể tử vong là các thụ thể hiện diện trên bề mặt tế bào. Khi liên kết với các phối tử cụ thể, các thụ thể tử vong sẽ truyền các tín hiệu apoptic vào trong tế bào. Các thụ thể tử vong thuộc về siêu họ gen yếu tố hoại tử khối u (TNF). Ngoài apoptosis, các thụ thể tử vong còn gây ra nhiều chức năng khác.
Các thụ thể tử vong được biết đến nhiều nhất là:
tôi. Fas (CD95)
ii. TNFRl (thụ thể TNF 1)
iii. TRAIL (phối hợp gây ra apoptosis liên quan đến TNF)
Apoptosis thông qua các phân tử Fas:
Các thụ thể chết của màng tế bào Fas có mặt trên bề mặt của các tế bào. Các phần tế bào chất của Fas có miền chết (DD).
↓
Tế bào lympho T độc tế bào (CTL) biểu hiện FasL trên bề mặt của chúng. FasL (Fas ligand) là một tông đơ. Liên kết các phân tử Fas (trên bề mặt tế bào đích) với FasL (trên CTL) thúc đẩy việc cắt tỉa các phân tử Fas.
↓
Sau khi tinh chỉnh các phân tử Fas, các miền chết nội bào của Fas tụ lại với nhau.
↓
Một protein bộ điều hợp được gọi là FADD (miền chết liên quan đến Fas) liên kết với miền chết của Fas.
↓
FADD có một miền gọi là miền tử vong (DED). Miền tử vong cho phép liên kết của Procaspase- 8 (còn được gọi là FLICE) với phức hợp CD95-FADD [Phức hợp protein CD95-FADD và Procaspase-8 được gọi là DISC (phức hợp báo hiệu cái chết)].
↓
Procaspase-8 bị phân cắt và caspase-8 được hình thành. Caspase- 8 kích hoạt hành động của các caspase thực thi, chẳng hạn như caspase-9.
Phân tử Fas chơi vai trò Apoptic quan trọng trong ba tình huống:
1. Tiêu diệt độc tế bào của các tế bào bị nhiễm virus được trung gian thông qua các tương tác của Fas (trên các tế bào bị nhiễm virus) với FasL trên bề mặt của CTL.
2. Các phân tử Fas trên bề mặt của CTL hoạt hóa liên kết với FasL (trên cùng một tế bào) và dẫn đến apoptosis của CTL. Loại bỏ qua trung gian các CTL hoạt hóa là một trong những cơ chế chịu trách nhiệm loại bỏ các CTL hoạt hóa khi đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào không còn được yêu cầu bởi vật chủ.
3. Các tế bào trong các vị trí đặc quyền miễn dịch (như khoang mắt và tinh hoàn trước) được đề nghị thể hiện mức độ FasL cao trên bề mặt của chúng. FasL trên các tế bào này liên kết với các phân tử Fas trên các tế bào viêm (có thể xâm nhập vào các vị trí đặc quyền) và dẫn đến việc loại bỏ các tế bào viêm. Do đó, các tế bào trong các trang web đặc quyền miễn dịch thoát khỏi cuộc tấn công viêm và tồn tại. Các phân tử FasL trên bề mặt các tế bào trong các vị trí đặc quyền miễn dịch được cho là chịu trách nhiệm cho bản chất đặc quyền của các tế bào này.
Apoptosis thông qua TNFR1:
Yếu tố hoại tử khối u (TNF) được tạo ra bởi các tế bào T và các đại thực bào được kích hoạt. TNF liên kết với thụ thể TNF 1 (TNFRI) và bắt đầu một số hiệu ứng trong tế bào.
tôi. Liên kết TNF-TNFR1 có thể dẫn đến việc kích hoạt NF-kB và AP-1, từ đó dẫn đến việc tạo ra một số gen gây viêm và điều hòa miễn dịch.
ii. Liên kết TNF-TNFR1 có thể dẫn đến apoptosis.
Liên kết TNF-TNFR1 dẫn đến việc cắt TNFR1 và phân cụm các vùng tử vong nội bào của TNFR1.
↓
Một phân tử bộ chuyển đổi được gọi là TradD (miền chết liên quan đến TNFR) liên kết với miền chết của TNFRI.
↓
TradD có thể tuyển dụng một số protein khác nhau cho TNFRl1 được kích hoạt.
↓
Việc tuyển dụng TRAF2 (yếu tố liên quan đến TNFR 2) dẫn đến việc kích hoạt đường dẫn tín hiệu NF-kB và JNK / AF-1.
1. Tuyển dụng FADD dẫn đến việc gây ra apoptosis, thông qua việc tuyển dụng và phân tách Procaspase-8.
2. Một protein bộ điều hợp khác gọi là RAIDD có thể được liên kết với TNFRI, dẫn đến việc tuyển dụng caspase-2. Do đó, apoptosis được gây ra.
Apoptosis Cảm ứng bằng TRAIL (TNF liên quan đến Apoptosis Indiging Ligand):
Cảm ứng apoptosis bằng TRAIL tương tự như cảm ứng apoptosis thông qua Fas theo nhiều cách. TRAIL liên kết với các thụ thể DR4 hoặc DR5 trên bề mặt tế bào và gây ra apoptosis. Tuy nhiên, các cơ chế chính xác vẫn chưa được biết.
Có các protein được gọi là protein decoy (DCR1 và CCR2), cạnh tranh với các thụ thể DR4 và DR5 để liên kết với TRAIL. Những thụ thể decoy ngăn ngừa apoptosis.
p53 và Apoptosis:
p53, một protein liên kết DNA là một chất kích hoạt phiên mã. Khi DNA bị hỏng, các tế bào bị hư hỏng sẽ tăng sản xuất protein p53. p53 là một chất gây cảm ứng mạnh của apoptosis. Người ta tin rằng p53 có chức năng như một bộ cảm biến gây tổn hại DNA và được gọi là người bảo vệ của bộ gen.
Đột biến trong gen p53 có thể can thiệp vào cái chết tận thế của một tế bào. Gen p53 đột biến tạo ra protein p53 bị lỗi thường được tìm thấy trong nhiều loại tế bào ung thư.
Virus và Apoptosis:
Một số virus điều khiển cơ chế apoptic theo ý của chúng và đảm bảo sự sống sót của chúng bằng cách ngăn chặn cái chết tận thế của tế bào nơi chúng sống.
Ung thư và Apoptosis:
Có ý kiến cho rằng cơ chế apoptotic bị ức chế trong các tế bào ung thư. Do đó, các tế bào ung thư không chết vì apoptosis.
HIV và apoptosis:
Số lượng tế bào T CD4 + giảm dần ở những người nhiễm HIV. Các cơ chế đằng sau sự suy giảm tế bào T CD4 + ở người nhiễm HIV vẫn chưa được biết rõ. Cái chết tận thế của tế bào T CD4 + được đề xuất là một trong những cơ chế có thể. Các tế bào T CD4 + bị nhiễm HIV và không nhiễm HIV biểu hiện các phân tử Fas trên bề mặt của chúng. Các tế bào T CD4 + bị nhiễm HIV cũng thể hiện mức độ FasL cao trên bề mặt của chúng. FasL trên các tế bào T CD4 + bị nhiễm HIV liên kết với các phân tử Fas trên các tế bào T CD4 + chưa bị nhiễm và gây ra apoptosis trong các tế bào không bị nhiễm trùng dẫn đến giảm số lượng tế bào T CD4 + . Ne / gen của HIV được cho là nguyên nhân gây ra mức độ biểu hiện FasL cao trên các tế bào T CD4 + bị nhiễm HIV.
Oxit Nitric và Apoptosis:
Oxit nitric (NO) là một phân tử tín hiệu quan trọng. NO có liên quan đến việc điều chỉnh các quá trình khác nhau như giãn mạch, chức năng thần kinh, viêm và chức năng miễn dịch. NO có khả năng gây ra apoptosis và nó cũng có thể bảo vệ một tế bào khỏi apoptosis. Tác dụng đa dạng của NO phụ thuộc vào liều NO, các tế bào liên quan và nhiều yếu tố khác.
NO đã được chứng minh là ức chế apoptosis trong bạch cầu, tế bào gan, tế bào nội mô và trophoblasts.
Có nhiều cơ chế thông qua đó KHÔNG hoạt động như một tín hiệu chống tận thế:
tôi. Nitrosyl hóa các caspase, chẳng hạn như caspase 1, 3 và 8 dẫn đến bất hoạt caspase.
ii. KHÔNG điều chỉnh protein sốc nhiệt 70 và do đó, ngăn chặn việc tuyển dụng Procaspase-9 vào apoptosome.
iii. KHÔNG điều chỉnh Bcl-2 và BcIX L và do đó, giải phóng cytochrom c từ ty thể bị ức chế.
